• 筑梦命运共同体 习近平的上合日历 2019-07-10
  • “学校鄙视链”无处不在 毕业生被划“三六九等” 2019-07-10
  • newzcrawler.com  2019-07-05
  • 石柱:县城市管理局赴三星乡划停车位规范场镇管理 2019-07-05
  • 中国做事有理、有利、有节,一旦打起来,美国方面会痛得要命。 2019-06-26
  • 寻找三秦非遗:二月二,大荔县阿寿村药王庙会赛花馍 2019-06-26
  • 面向人才专配公租房共有产权房 2019-06-22
  • 遭遇隐形歧视 就业权益谁来维护 2019-06-22
  • “先进镁合金技术与应用”高峰论坛在沪召开 2019-06-18
  • 全省手机报推广发行经验交流会在大悟召开 2019-06-16
  • 阿联缺阵周琦复苏 中国男篮50分差惨败于美国男篮 2019-06-11
  • 森林城市建设陷三大误区 奢侈化和景观化等问题凸显 2019-06-11
  • 房奴!房奴!亚历山大幸福吗? 2019-06-09
  • “中国制造”闪耀世界杯令国人骄傲 2019-06-08
  • 【惊坛投稿】帮你上头条!来给“一语惊坛”投稿,下一个头条就是你! 2019-06-08
  • English
    联系我们
    网站地图
    邮箱
    旧版回顾



    靶向编辑长寿基因 让老弱血管“Q弹爽滑”

    文章来源:科技日报 张佳星   发布时间:2019-02-19  【字号:     】  

    全网最准的二肖中特 www.sjnfx.tw   据说人体内的血管首尾相接长度可达10多万公里,血液每天在其间奔跑,有的是“高速路”,有的是“国道”,有的又是“乡间小路”?!靶侣贰蓖交吵?、畅通无阻,“老路”往往会坑坑洼洼、磕磕绊绊,有没有可能通过生物技术的手段对“老路”进行修补呢?

      日前,《细胞干细胞》杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所刘光慧研究组、北京大学汤富酬研究组和中国科学院动物研究所曲静研究组的联合研究成果——通过靶向编辑单个长寿基因获得首例遗传增强的人类血管细胞。

      “我们在人胚胎干细胞中进行基因编辑操作,对编辑后的干细胞进行定向分化,可在实验室中获得人类血管内皮细胞(血管内膜)、血管平滑肌细胞(血管中膜)及间质细胞(血管外膜)?!甭畚耐ㄑ蹲髡咧坏闹泄蒲г荷镂锢硌芯克芯吭绷豕饣劢樯?,遗传增强的人类血管干细胞有望成为老弱血管“修补剂”,帮助修复衰老及受损血管,未来可能被应用于心肌梗死、缺血性中风等疾病的治疗中。

      腺病毒载体介导 选用“非主流”编辑器

      提到基因编辑,CRISPR/Cas9技术名声在外,它与ZFN、TALEN技术并称为基因编辑“三大利器”。但此次选用的基因编辑技术却并不是其中之一,而是被称为辅助病毒依赖的腺病毒载体(HDAdV)介导的基因编辑技术。

      这个一口气读不下来的名字需要拆分来理解。腺病毒载体是这款“基因编辑器”有效的核心,它能被细胞“吞”进去,并不会止步于细胞质,却能够进入到细胞核中,因为要对基因进行编辑、改写、擦除等等操作,必须走进基因的“大本营”细胞核中。

      然而腺病毒载体会保持在染色体外,并不整合进入宿主细胞基因组中,这样不会对人类基因组造成损伤。

      “我们使用的是第三代腺病毒载体,缺失了腺病毒的基因组序列,因此大大降低了病毒载体的毒性?!绷豕饣鬯?,可以理解为,经过技术改造,只保留了腺病毒“装卸货”的功能,而它的病毒特性已经完全摈弃了。

      当“HDAdV腺病毒号”货车携带的DNA同源重组序列进入细胞核后,会自动完成基因组靶序列的搜索和置换工作?!癏DAdV技术完全利用超大片段DNA同源重组的原理进行基因编辑,一般不会造成如CRISPR/Cas9一样的脱靶效应?!绷豕饣劢樯?,它可携带长达25—37kb的超长DNA片段进入人类细胞核,置换基因组的固有片段,进而实现高效精准的基因编辑。

      技术越用越纯熟,刘光慧研究组对HDAdV技术的应用研究已经积累多年。早在2011年,刘光慧等利用HDAdV基因编辑技术首次在人类疾病干细胞中实现了致病基因突变的高效精准矫正。研究组研究生颜鹏泽接受采访时表示,CRISPR/Cas9技术才刚刚问世、尚没有在人类细胞中应用时,实验室已经熟练利用HDAdV技术矫正或敲入了若干种人类致病基因突变。同时也多番证明HDAdV基因编辑技术的安全性,相关文章发表于《自然》《科学》《细胞》和《细胞干细胞》等杂志。2017年,研究组更是通过HDAdV技术产生了国际上首例遗传增强的人类间充质干细胞。

      编辑FOXO3基因 它是长寿界“名门闺秀”

      工欲善其事、必先利其器。有了趁手的技术和精巧的技艺,要使得血管细胞“年轻化”,应该对哪段基因实施编辑呢?

      “FOXO3是最保守的、也是公认的与长寿相关的基因?!绷豕饣鬯?,FOXO家族是一类转录因子,在上世纪90年代,科学家发现FOXO家族同源蛋白可能参与了动物寿命的调控。

      随着研究的深入,科学家们发现FOXO3基因与人类长寿的确相关。更进一步的研究精细到单个核苷酸?;舅悸肥?,将百岁长寿老人群体的FOXO3基因与平均寿命78.5岁的老人对比,找到这个区域内的核苷酸变异,逐步缩小与长寿直接相关的位点范围。更进一步的研究表明,许多国家地区的人在FOXO3基因中都能找到长寿相关的核苷酸变异。

      研究组决定对FOXO3基因进行编辑,还由于它能发挥“一石二鸟”的作用。干细胞应用于人体其实有着很高的难度,犹如平衡“跷跷板”,干细胞的状态必须恰到好处,如果太“疯狂”可能成为肿瘤,如果太“弱小”有可能由于是外来细胞被机体消灭。

      “研究发现,FOXO3具有维持血管稳态的功能?!绷豕饣鬯?,它本身是一个转录因子,能激活下游的多个细胞?;さ男藕磐?,FOXO3的活化还可通过诱导抑癌基因表达抵抗肿瘤形成,因此选择FOXO3能同时提高细胞治疗的效率和安全性。

      为了证明这一点,研究组还将多种致癌因子导入了遗传增强的血管细胞中,发现它也可以有效抵抗癌基因诱导的细胞恶性转化,这大大降低了利用这些细胞进行治疗的安全隐患,使得干细胞向临床应用迈向了坚实的一步。

      是“节流”不是“开源” 调控细胞运转“管理层”

      FOXO3基因编码的FOXO3蛋白,实质是一种转录因子。它的工作地点是细胞核内,通过与基因的特定序列专一性结合,保证基因表达“有秩序”“有规律”。形象地说,它们是细胞生命运转中的“管理层”。

      细胞内部对“管理层”也有“弹劾”制度。在一定状态下,比如细胞感到“吃饱喝足”了,就会通过PI3K/AKT通路磷酸化修饰FOXO3蛋白,让这种蛋白打上磷酸化的“标签”,随后这些FOXO3蛋白就被“夺权”了,活性被抑制,最终“下台”被请出细胞核。

      “了解了这样的调控机制,我们选择了‘节流’而不是‘开源’?!绷豕饣鬯?,为了对基因组改动最小,研究组并不增强FOXO3基因表达,而是通过2个碱基的置换保证FOXO3蛋白不被“弹劾”而且“连任”。

      “我们使用HDAdV介导的基因编辑技术置换了人胚胎干细胞中FOXO3基因的第3号外显子中的两个单核苷酸,使FOXO3蛋白转录因子不能有效地被AKT磷酸化,从而抑制了FOXO3蛋白的磷酸化和降解,促进FOXO3在细胞核内的聚集进而激活下游‘有益’靶基因的表达。通过对人类基因组中的两个核苷酸进行精准编辑,最大限度地保持了人类基因组的完整性?!绷豕饣鬯?。

      经过基因编辑的干细胞被定向分化为不同的遗传增强型人类血管细胞后,进行了相关动物实验。实验表明,小鼠腿部大动脉血管处被人为结扎后,向腿部输送血液的道路就被封住了。把遗传增强的血管细胞注射到腿部后,与注入未经过遗传增强的未经基因编辑的血管细胞的对照组相比,前者有着更强的自我更新、抵抗氧化损伤及延缓细胞衰老等能力,可高效促进受损血管再生,迅速恢复缺血部位血流。




    (责任编辑:侯茜)

    附件:

    相关新闻


    © 1996 - 中国科学院 版权所有 京ICP备05002857号  京公网安备110402500047号  联系我们

    地址:北京市三里河路52号 邮编:100864

  • 筑梦命运共同体 习近平的上合日历 2019-07-10
  • “学校鄙视链”无处不在 毕业生被划“三六九等” 2019-07-10
  • newzcrawler.com  2019-07-05
  • 石柱:县城市管理局赴三星乡划停车位规范场镇管理 2019-07-05
  • 中国做事有理、有利、有节,一旦打起来,美国方面会痛得要命。 2019-06-26
  • 寻找三秦非遗:二月二,大荔县阿寿村药王庙会赛花馍 2019-06-26
  • 面向人才专配公租房共有产权房 2019-06-22
  • 遭遇隐形歧视 就业权益谁来维护 2019-06-22
  • “先进镁合金技术与应用”高峰论坛在沪召开 2019-06-18
  • 全省手机报推广发行经验交流会在大悟召开 2019-06-16
  • 阿联缺阵周琦复苏 中国男篮50分差惨败于美国男篮 2019-06-11
  • 森林城市建设陷三大误区 奢侈化和景观化等问题凸显 2019-06-11
  • 房奴!房奴!亚历山大幸福吗? 2019-06-09
  • “中国制造”闪耀世界杯令国人骄傲 2019-06-08
  • 【惊坛投稿】帮你上头条!来给“一语惊坛”投稿,下一个头条就是你! 2019-06-08
  • 冠军杯矿工对皇家社会 打麻将必胜绝技顺口溜 巴萨打韦斯卡会放水吗 重庆时时彩走势图要怎么看呀 牛仔和外星人登陆 安徽十一选五 21点起于何处 弗罗西诺内VS尤文 31选7开奖结果查询福建 中秋月光派对投注